ペニシリン 系。 ペニシリン系抗生物質の一覧 開発の歴史とグループ分け

世界初の抗生物質!ペニシリンの効果と副作用を解説

ペニシリン 系

1 史上最大のセレンディピティ 「アオカビ」の生産する未知の物質に、ブドウ球菌や肺炎球菌、淋菌などに対する「殺菌作用」があることを発見したのは、イギリスの細菌学者であるアレクサンダー・フレミングでした。 この物質は、全くの偶然に発見されたものでした。 「セレンディピティ」という言葉は、ふとした偶然を切っ掛けに、予想外のものを発見するという意味で使われますが、フレミングの発見は、「史上最大のセレンディピティ」といっても過言ではないものでした。 1 フレミングの大発見は、「セレンディピティ」の最たる例として語り継がれている 1928 年 9 月、ロンドンにあるセント・メアリーズ病院に勤務していたフレミングは、ブドウ球菌の変異株を研究していました。 ところが、フレミングは、ブドウ球菌を培養しようとしていたシャーレをそのままにして、バートン・ミルにある別荘に長期間の家族旅行に出てしまいます。 フレミングは、もともと実験室を掃除したり、整理したりせずに休暇に出かけることが多く、実験室はカビや雑菌が繁殖しやすい環境であったといいます。 そして偶然にも、そのシャーレの中にアオカビの胞子が飛び込み、化学反応を起こします。 これは、微生物学では「コンタミネーション」といわれるもので、単一の微生物を培養していたのに、そこに他の微生物が混ざり込んでしまう現象です。 普通の研究者なら、コンタミネーションが起こると、実験が失敗したと見なして、シャーレの中身を捨ててしまうところです。 フレミングも同様に、シャーレを片付けようと、洗浄の準備を始めます。 しかし、フレミングはその作業に入る直前、ある発見をします。 シャーレ内のアオカビの大きなコロニーの周囲では、ブドウ球菌のコロニーが透明になっていて、溶菌を起こしていたのです。 「シャーレ内に生えたアオカビが、ブドウ球菌を殺す何らかの物質を生み出しているのかもしれない」と推測したフレミングは、この未知の抗菌物質を「ペニシリン」と命名しました。 これが、やがて数百万の人命を救う発見になるとは、このときはフレミング自身も思いもよらなかったでしょう。 1929 年にイギリスの実験病理学雑誌 Experimental Pathology Vol. 3, p. 226 に発表されたペニシリンは、ブドウ球菌だけでなく、代表的な病原体である肺炎球菌や淋菌などにも著効を示しました。 2 「抗生物質」の周囲では、黄色ブドウ球菌の繁殖が抑制される しかし、フレミングは、この物質を純粋に分離できませんでした。 そこで、この物質の含量を測定するために、カビの培養濾液を希釈していき、細菌の発育を阻止することができる最低濃度を求めることにしました。 ちなみに、フレミングが行ったこの方法は、今でも抗生物質の抗菌力を検査するのに用いられています。 その結果、フレミングの培養濾液は、 200 倍、 300 倍と希釈していっても、いっこうにブドウ球菌の発育阻止を止めず、 800 倍にまで希釈しても、まだ発育阻止力を保つほど強いことが分かりました。 結果的に、このカビの生産するペニシリンは、当時殺菌によく用いられていた消毒薬の「フェノール」より、数倍も強い細菌発育阻止力を持つことが認められました。 当時汎用されていたフェノールは、手術の際の消毒薬として使用されていましたが、手術器具や傷口の殺菌はできても、体内に入り込んだ細菌を退治することはできませんでした。 フェノールには腐食性があり、口から飲めば、細菌よりも先に、人体の細胞がダメージを受けるからです。 一方で、ペニシリンを服用しても、体内の細胞に対して基本的に害がないことが、動物実験によって明らかになっていました。 フレミングは、ペニシリンの発見により、体内に巣食った病原菌との戦いに勝利する可能性を見出しました。 3 当時は消毒のため、手術室にフェノールを噴霧し、傷口は薄めたフェノール液で洗浄した フレミングは、このカビが「ペニシリウム属」に属することを認めて、この物質を「ペニシリン」と命名したのですが、後に、このカビはペニシリウム分類の権威であるアメリカ農務省のチャールズ・トムによって、「ペニシリウム・ノタツム Penicillium notatum 」であると同定されました。 このカビは、各種のアオカビの中でも珍しい種類であり、しかもずば抜けたペニシリン生産能力を持っていました。 この珍奇なカビが、フレミングのシャーレの中に飛び込んできたのは、僥倖としか言いようがありませんでした。 しかも、ペニシリンが非常に不安定な化合物であったため、純粋に取り出すことも、長期間保存することも難しかったのです。 それ故に、これ以上に研究を進めることはなかなか難しく、当時としては、カビの生産する物質の化学研究において世界一であったロンドン大学のハロルド・レイストリックでさえ、遂にはペニシリンを純粋に分離する研究を断念してしまったほどです。 フレミングも、以後ペニシリン研究を続行することはなく、ペニシリンの発見は、それから 10 年近くもの間、研究者たちから忘れ去られました。 4 アオカビには、「ペニシラス」と呼ばれる筆のような形の構造があり、これが学名「ペニシリウム」の由来になっている しかし、第二次世界大戦直前の 1938 年になって、オックスフォード大学の生理学者であるハワード・フローリーは、ふとした機会にフレミングの論文に目を止めました。 フローリーは、微生物の生産する天然の「抗菌性物質」の研究をしていましたが、たまたま読んだフレミングのペニシリンの発見に関する論文に興味を魅かれ、同僚の生化学者であるエルンスト・チェーンらと手を組んで、ペニシリンの研究に乗り出すことにしたのです。 カビの培養は、通常はガラス製のフラスコで行うのですが、フローリーたちは、陶器製のフラスコで培養する方法を考案しました。 そして、 160 km も離れた工場に頼んで作ってもらい、 174 個の陶器製の培養フラスコを受け取りました。 培養を開始できたのは、 1940 年のクリスマスイブだったといいます。 フローリーたちは、雑菌に汚染されないように注意しながら、何回もペニシリウム・ノタツムの培養を繰り返し、培養濾液からペニシリンを抽出し続けました。 フローリーたちは、有機溶媒と酸またはアルカリ水溶液による抽出操作を徐々に改良し、不安定なペニシリンを損なわずに濃縮する技術を確立していきました。 構造が不安定なペニシリンは、迂闊な方法で濾液を処理したりすると、すぐに壊れてしまいました。 その精製は困難を極め、フローリーたちは数カ月もかかって、やっとほんのわずかな褐色の粉末を得ただけでした。 しかし、この褐色の粉末は、 50 万倍に希釈しても、ブドウ球菌の発育を阻止するという驚くべき威力を発揮して、フローリーたちを喜ばせました。 フローリーたちは、これをほぼ純粋なペニシリンだと思っていましたが、あとで分かったところによると、このときのペニシリンの純度は、なんと 0. しかし、このペニシリンは、ブドウ球菌に感染して衰弱したマウスを見事に立ち直らせ、しかもマウスには何の影響も与えないことが分かりました。 また、フローリーたちが、この実験にマウスを使ったのは僥倖でした。 人間の生理機能と化学組成の大部分は、他の哺乳類と共通していますが、薬物に対する反応は、人間と動物とで異なる場合があります。 例えば、アスピリンは、ネコにとって致命的な毒物になりますし、ペニシリンもまた、モルモットに対しては毒物として作用するのです。 もしこのとき、フローリーたちがモルモットを実験に使っていたら、世界初の抗生物質が、生産ラインに乗ることはなかったかもしれません。 5 モルモットにとって、ペニシリンは猛毒になる 新たにフローリーの部下である化学者のノーマン・ヒートリーを加えた実験チームは、ペニシリンの増産に励み、 1941 年には、膿瘍に悩む患者への注射ができるまでにこぎ着けました。 この患者はバラの棘で指を傷付け、細菌に感染して化膿が全身に及び、瀕死の重傷でした。 ペニシリンが細菌感染症に有効なのか分かりませんでしたが、ペニシリンを最初に 200 mg 注射し、 3 時間おきに 100 mg ずつ注射していきました。 すると、この患者の症状は、見る間に改善の兆しを見せ、 5 日後には熱が下がり、食欲も湧いて腫れも引いてきました。 この結果を受け、これまで手をこまねいて死を待つしかなかった細菌感染症患者の治療は、夢ではないと思われるようになりました。 しかし、すでに 1939 年にヨーロッパに勃発した第二次世界大戦が、まさにたけなわとなっており、ドイツ空軍の爆撃に曝されたイギリス本土では、これ以上のペニシリン研究・生産は、ほとんど不可能になっていました。 思い余ったフローリーは、アメリカに渡ることにしました。 手を差し伸べたのは、アメリカ最大の慈善事業団体であるロックフェラー財団と、アメリカの微生物学者であるアンドリュー・モイヤーでした。 そして、 1941 年 10 月にアメリカでのペニシリン生産に関する第一回委員会が開催され、翌 1942 年 3 月には、早くも 1 億 2,300 万単位のペニシリンが作られることになったのでした。 奇しくも時世は第二次世界大戦の真っただ中、ペニシリンの登場は、戦場で計り知れない多くのアメリカ兵の命を救ったはずです。 1944 年 6 月には、「史上最大の作戦」ともいわれたノルマンディー上陸作戦が行われ、ペニシリンは、その真価を遺憾なく発揮しました。 運ばれてくる戦傷者は、ペニシリンのおかげで、ほとんどガス壊疽や敗血症を起こすことなく、無事回復しました。 これが、有名なペニシリン発見物語のあらましです。 6 ノルマンディー上陸作戦では、 200 万人近い兵員がドーバー海峡を渡り、コタンタン半島のノルマンディー海岸に上陸した ペニシリンの功績を称えて、 1945 年にノーベル生理学・医学賞が与えられていますが、受賞したのはフレミング、フローリー、チェーンの 3 名で、ペニシリンの臨床実験に大きな貢献をしたヒートリーは受賞していません。 ノーベル賞には、各部門 3 名までという制限があるためです。 最後にペニシリンプロジェクトに参加していたモイヤーが、研究開始時の約束を破って、ヒートリーを共著者から外してしまったことも一因かもしれません。 イギリス人であるフレミングが発見して、イギリスのオックスフォード大学のフローリーとヒートリーが開発したペニシリンですが、最終段階がアメリカにあったために、ペニシリンの特許料はほとんどイギリスには入っておらず、それどころか、イギリスがアメリカに特許料を支払っている始末であるというのは、何とも皮肉な話です。 2 日本におけるペニシリン ペニシリンは、アオカビが周囲の細菌から、自分の身を守るために作っていると考えられます。 ペニシリンを分泌することで、他の細菌との生存競争を有利に進めることができるのです。 微生物の世界では、このような「ある微生物が他の菌の繁殖を抑えて、その微生物のみが増える」という拮抗作用が日常的に起こっています。 この現象が捉えられたのは古く、 1876 年のアイルランドの物理学者ジョン・ティンダル、翌年のフランスの細菌学者ルイ・パスツールによって報告されています。 この現象の正体を解明したのは、 1907 年、日本の微生物学者である斎藤賢道でした。 日本酒・醤油・味噌・焼酎などを醸すのに使われる「麹菌」が、結核菌や多くの悪性ブドウ球菌の生育を阻止する物質を生産することを立証したのです。 その物質の構造は、 1911 年に農芸化学者の薮田貞治郎が決定し、それを「麹酸」と名付けました。 しかし、このような化合物を医療に応用しようという発想は、 1928 年のフレミングのペニシリン発見を待たなければなりません。 7 「麹酸」は、麹菌がグルコースを発酵させることによって生成し、弱い抗菌作用を持つ 日本では、 1944 年 1 月 27 日の朝日新聞に、エジプト遠征した際に肺炎にかかったイギリスのチャーチル首相が、ペニシリンによって命拾いをしたというニュースが掲載されました。 このニュースが刺激となって、同年 2 月 1 日には、日本にも陸軍軍医学校内にペニシリンを研究するための委員会が発足しました。 また、「ペニシリン」という名称についても、日本で得られたものが、必ずしもフレミングの発見したペニシリンとは限らないので、後にアオカビの「青」にちなんで、「碧素 へきそ 」という和名に改められています。 なお、実はこのニュースは誤報で、チャーチルの肺炎を治療したのは、実際にはペニシリンではなく、「サルファ剤」であったことが、今は判明しています。 8 「碧素」は、敗血症や肺炎などによく効いたため、生産当初は薬剤の色から「黄色の魔術」と呼ばれたこともあった ペニシリンに関する情報は、実のところ、その前年の 1943 年の秋頃に、ドイツから帰った日本の潜水艦によってもたらされ、すでに文部省から、陸軍軍医学校の軍医少佐であった稲垣克彦の手に渡っていました。 稲垣は、東京大学医学部在学中に陸軍の依託学生になり、軍医任官後は、満州などの勤務を経て、 1942 年に陸軍軍医学校の教官となった人物です。 稲垣は、当時治療薬として広く用いられていた「サルファ剤」が効かない病気にもペニシリンが効くと知り、早速これを緊急課題とするべきだと具申していました。 しかし、軍はペニシリンの優先順位は低いと見なし、なかなか取り上げてもらえずにいたのです。 ともあれ、チャーチルのニュースが切っ掛けとなって、日本のペニシリン研究は、稲垣を主任者として、当時の基礎医学・物・臨床・化学・農芸化学・薬学・植物などの各分野の権威を集めてスタートしました。 そして驚くべきことに、日本の研究チームは、その年の 10 月には、早くもペニシリンらしい粉末をアオカビの培養液から採取することができ、 11 月には、森永乳業の三島工場や万有製薬の岡崎工場などで、ペニシリンの生産が開始されたといいます。 11 月の朝日新聞には、「短期間に見事完成 世界一碧素 わが軍陣医学に凱歌」という題で、大々的に研究成果を報じています。 この間に費やされた時間は、実に 1 年にも満たなかったのです。 生産されたペニシリンは、純度は低かったものの、不思議とよく効きました。 純度が低いため、体外へ排出されにくくなり、よく効いたのではないかといわれています。 しかし、物資不足により量産化には失敗し、戦場の兵士たちを救うには至りませんでした。 もしこのときにペニシリンの量産が成功していたら、戦後の歴史は、違ったものになっていたのでしょうか。 1945 年 8 月、広島・長崎の原爆投下のあと、日本は終戦を迎えました。 同年 9 月には、 GHQ 連合軍総司令部 から陸軍病院へと、被爆者治療用のアメリカ製のペニシリンが届けられました。 ガラス瓶に入ったペニシリンは、純度が高くて白かったそうです。 1946 年に日本ペニシリン学術協議会が設立されると、 GHQ はペニシリン研究の権威であるテキサス大学のジャクソン・フォスターを日本に招聘しました。 フォスターは、日本各地でペニシリン生産上の秘訣を公開講演し、日本各地の工場を積極的に回って指導しました。 フォスターの尽力もあって、 1949 年には、日本の製薬会社各社が上質の結晶ペニシリンを生産できるようになり、自給可能になりました。 その結果、日本では抗生物質の開発および生産が著しく増大し、乳児から高齢者までのすべての年齢層で、感染症による死亡率が著しく減少しました。 9 日本製のペニシリンは褐色だったが、アメリカ製のペニシリンは純度が高くて白色だった ちなみに、村上もとか作の漫画「 Jin - 仁 - 」は、主人公で医師の南方仁が、幕末にタイムスリップし、その知識を活かして、当時の人々を救うという大胆な設定の作品であり、テレビドラマ化もされて、大ヒットしました。 この作品では、南方仁が自ら製造したペニシリンで、江戸の町民を救うシーンが、前半の大きな山場となっています。 発酵・抽出・濾過などの操作に慣れた醤油製造職人たちの協力を得て、アオカビからペニシリンを製造するシーンは、非常にリアリティのあるものになっていたと思います。 しかし、芝哲夫著「化学物語 25 項」によれば、「谷中の笠森 瘡守 稲荷は徳川家康がカビの汁で、刀傷を癒したことが始まり」とあります。 徳川家康は、「小牧・長久手の合戦」の最中、刀傷から黄色ブドウ球菌のような菌が入り、背中に大きな腫れ物ができてしまいました。 日に日に悪化していく容態を見かねて、家臣の 1 人が笠森稲荷に向かい、「腫れ物に効く」という土団子を持ち帰りました。 アオカビの生えたその土団子を背中に塗りつけたところ、おびただしい膿が噴き出て、腫れ物は治癒したといいます。 これは、「アオカビに含まれていたペニシリンのおかげであった」というものです。 これは少々眉唾ですが、これが本当の話なら、日本人はペニシリン発見よりも 300 年以上も前に、抗生物質を利用していたことになります。 とはいえ、土壌中には雑菌も多いので、むやみに土を傷口に塗り付ければ、重い細菌感染症になる可能性もあります。 家康の真似はしない方が賢明でしょう。 これは、炭素原子 3 個と窒素原子 1 個からなる四角い環状構造の部分です。 言い方を変えれば、「化学的に反応性が高い」ということになります。 細菌は、堅牢な網目状の分子でできた「細胞壁」といわれる丈夫な鎧を身にまとうことで、その体を外界から守っています。 つまり、ペニシリンは、細菌の細胞壁の生合成を阻害することで、抗菌作用を示すのです。 細菌は、健全な細胞壁を合成できなくなると、細胞分裂に伴ってその細胞壁はどんどんと薄くなり、増殖が抑制されます。 また、細菌細胞質の浸透圧は、動物の体液よりも一般に高いため、細胞壁が薄くなると、内部の浸透圧に耐えられず、破裂して死んでしまいます。 人間や動物の細胞は、細菌と違って細胞壁を持たないため、基本的にペニシリンは人体には影響がありません。 なお、細胞壁を持たない細菌である「クラミジア」や「マイコプラズマ」に対しては、ペニシリンは抗菌作用を持ちません。 また、細胞という形態を取らない「ウイルス」についても、同様に有効ではありません。 さらに、それらの化学構造には、「 6 - アミノペニシラン酸」と呼ばれる基本的な部分が共通して存在することも分かりました。 例えば、イギリスで研究された「ペニシリウム・ノタツム」が主に生産した「ペニシリン K 」は、 6 - アミノペニシラン酸のアミノ基 - NH 2 にカプリル酸 CH 3 - CH 2 6 - COOH がアミド結合したものであり、アメリカで主として「ペニシリウム・クリソゲヌム」によって生産された「ペニシリン G 」は、フェニル酢酸 C 6 H 5 CH 2 COOH がアミド結合したものです。 中でもペニシリン G は、他のペニシリンよりも抗菌活性や培養液からの収量、物質安定性に優れていました。 「世界初の抗生物質」として、最初に実用化されたのは、このペニシリン G です。 12 「 6 - アミノペニシラン酸」は、ペニシリンの薬理作用の中核的な部分である また、ペニシリン G の構造に含まれるフェニル酢酸は、トウモロコシからコーンスターチを製造する際に、副産物として得られる「コーンスティープ液」に微量含まれています。 これには、カビの生育に必要なビタミン、ミネラル、アミノ酸なども豊富に含まれます。 このコーンスティープ液を培地に加えると、ペニシリンの収量が、 12 倍にも向上するという報告がありました。 それならば、カビを培養するタンクにフェニル酢酸を添加したらどうなるのかと実験したところ、カビは「ペニシリン G 」をよく作るようになりました。 そして、試しにフェニル酢酸の代わりにフェノキシ酢酸 C 6 H 5 OCH 2 COOH を加えてやると、フェニル酢酸に代わってフェノキシ酢酸の取り込まれた「ペニシリン V 」が生産されました。 このペニシリン V は、不安定な K や G と違って、酸性条件下でも安定な性質を持っているので、内服しても胃で壊されないペニシリンとしてもてはやされました。 このようにして、培養液に様々な酸を加えて、人工的にペニシリンを作り出す試みは広く研究され、様々な特徴を持った多くの「生合成ペニシリン」が作られました。 ただし、そんなペニシリンにも問題点はあり、その 1 つに「ペニシリン・ショック」があります。 1956 年、日本で歯の治療中にペニシリンを投与された東京大学法学部長の尾高朝雄が、「アレルギー反応」を起こして死亡したのです。 このことを契機に、ペニシリン投与との関連性が調査されました。 その結果、ペニシリン投与による死亡者が、すでに 100 名を超えていたことが明らかになり、大きな社会問題となりました。 ペニシリンは、アレルゲンとしての一面を持ち、アレルギー反応を起こしやすいのです。 およそ 0. 01 〜 0. 4 抗生物質の現在 「抗生物質」には、細菌を死滅させる「殺菌作用」や、増殖を抑える「静菌作用」があるため、「抗菌薬」として用いられます。 抗生物質の登場によって、人類は、細菌感染症への強力な対抗手段を得たのです。 かつては「死の病」といわれていた数々の病気が、抗生物質の登場後は、やすやすと治るようになりました。 明治期から戦前にかけて、日本人の平均寿命は 40 歳台で推移しています。 当時、乳幼児死亡率は高かったし、 20 〜 30 代の若さで亡くなることも、さほど珍しいことではありませんでした。 しかし、 1950 年には、日本人の平均寿命は 60 歳前後となり、現在では、 80 歳を超えています。 これは、連合国の占領軍の指示によって、急速に改善された衛生環境や栄養状態などの要因が考えられますが、ペニシリンを始めとする抗生物質の普及も、大きな役割を果たしているに違いありません。 一説によれば、抗生物質の登場により、日本人の寿命は 10 年も延びたともいわれています。 抗生物質は、今やそこらの病院へ行けば、数百円で処方してくれる、ごくありふれた薬となりました。 13 日本人の平均寿命の推移 厚生労働省および国立社会保障人口問題研究所による推計結果 以前は、「抗生物質」というと、病原菌に対する作用を有する化学物質のみを指していました。 しかし、現在では、抗生物質のそうした生物活性は、抗菌作用だけに止まらず、抗ガン剤として働くものや、免疫の働きを抑制するものなど、様々な作用を持つ物質が発見されています。 例えば、抗ガン作用を有する抗生物質の中には「ブレオマイシン」や「マイトマイシン C 」、免疫抑制作用を有するものには「タクロリムス FK506 」があり、これらはいずれも日本で発見されたものです。 生物が分泌した抗生物質に化学的加工を加えたものや、同様の構造を化学的に合成したものは、厳密には「合成抗菌薬」といいます。 しかし、一般的にはこれらもすべて、「抗生物質」と呼ばれています。 なお、日本で発見された抗生物質としては、薬学者の大村智が、静岡県伊東市川奈で採取した土に棲んでいた放射菌から発見した「アベルメクチン」があります。 この抗生物質を化学変換した「イベルメクチン」は、大村とアメリカの製薬会社メルク・アンド・カンパニーとの共同研究で開発されました。 イベルメクチンの効果は強烈で、寄生虫が 5 万匹棲みついているウシに対して、たったの 0. 2 mg を 1 回投与しただけで、寄生虫が全滅するほどの威力があります。 イベルメクチンは、寄生虫の神経細胞が持つチャネルに入り込み、神経伝達を阻害することで、寄生虫を麻痺させて死に至らせます。 イベルメクチンは、アフリカ諸国で蔓延している「バンクロフト糸状虫」や「オンコセルカ 回旋糸状虫 」といった、「フィラリア」と呼ばれる寄生虫の仲間が起こす風土病の症状改善に、極めて優れた効果を示しました。 14 「フィラリア」は細長い糸状の寄生虫で、蚊やブユのような吸血昆虫を介して感染する バンクロフト糸状虫は、寄生すると「象皮症」などを引き起こします。 象皮症の患者は、体の末梢部の皮膚や皮下組織の結合組織が著しく増殖して硬化し、ゾウの皮膚状の様相を呈するため、この名が付いています。 有名なものでは、幕末の維新の志士である西郷隆盛が象皮症に感染し、陰嚢が人の頭大に膨れ上がっていたという記録が残されています。 西郷は、そのために晩年は馬に乗ることができず、もっぱら駕篭を利用していたようです。 また、オンコセルカが寄生して引き起こす「オンコセルカ症」は、「河川失明症 リバーブラインドネス 」とも称され、川の近くに棲むブユに刺されることで感染します。 体内に入り込んだオンコセルカが目に入り込むと、視神経に障害を与えて、最悪の場合失明に至ります。 視力を失わせることもさることながら、川の近くの土地が耕作地として利用不可能になることにも繋がりますので、非常に影響の大きい病気です。 15 「象皮症」は、ヒトを宿主とするフィラリア類が寄生することにより引き起こされる イベルメクチンは、 1988 年からは WHO 世界保健機関 を通して、アフリカの当該諸国にメルク社から無償で配布されており、現在までに推定で 2 億人以上もの人々を病魔の危険性から救いました。 このペースで行けば、フィラリアが引き起こす風土病を 2020 年までに撲滅できると見られています。 イベルメクチンは、まさに「アフリカを救った薬」といえるでしょう。 この他にも、大村は微生物の生産する有用な天然有機化合物の探索研究を 45 年以上行い、これまでに類のない 480 種を超える新たな化学物質を発見しています。 それらにより、細菌感染症などの予防・撲滅、創薬、生命現象の解明に大きな貢献をしてきました。 これらの功績から、 2001 年には「日本学士院の会員」、 2012 年には「文化功労者」に選定され、 2015 年には「ノーベル生理学・医学賞」を受賞しています。 16 薬学者の大村智は、 2015 年に日本人で 3 人目となる「ノーベル生理学・医学賞」を受賞した ちなみに、大村が長年行っていた研究は、天然の植物や微生物から医薬を見つけ出すという、極めて古典的な手法です。 分子生物学の最先端を行く分子標的治療薬の開発のような、学問的な意味での派手さはなく、言ってしまえば「泥臭い研究」です。 大村がノーベル生理学・医学賞を受賞したあと、 2001 年にノーベル化学賞を受賞した化学者の野良良治は、「大村博士の人格への受賞でもあり、ノーベル平和賞でも良かったのではないか」という意味のコメントをしています。 これは、 2015 年のノーベル生理学・医学賞の本質を突いた一言ではないかと思います。 近年のノーベル賞は、貧困の解消や環境問題への貢献が重視される傾向があるからです。 貧困の解消や生活環境の改善に結び付く医薬こそ、ノーベル賞という最高の栄誉にふさわしいと評価されたのです。 1 主な「抗生物質」と「合成抗菌薬」 分類 主な一般名 殺菌作用のある 抗生物質 ペニシリン系 フェネチシリンカリウム アンピシリン セフェム系 セファレキシン 塩酸セフォチアム セフチゾキシムナトリウム モノバクタム系 アズトレオナム カルバペネム系 メロペネム グリコペプチド系 硫酸ポリミキシン B 静菌作用のある 抗生物質 テトラサイクリン系 塩酸ミノサイクリン マクロライド系 クラリスロマイシン 合成抗菌薬 キノロン系 ピペミド酸三水和物 ニューキノロン計 シプロフロキサシン レボフロキサシン 5 細菌との終わりなき戦い 抗生物質の発見は、人類を細菌感染症との戦いから解放したかに思われました。 しかし、これは新たな戦いの幕開けでもありました。 細菌に対して同じ抗生物質を使い続けると、細菌は間もなく、その薬に対する抵抗力を持つようになります。 このような抗生物質が効かない細菌を、「薬剤耐性菌」といいます。 例えば、 1940 年代の初めには、早くもペニシリンの効かない細菌が登場していました。 この他の抗生物質に対しても、細菌はこれを分解して無効化したり、自分自身の構造を変えたりして、抗生物質に対抗していることが分かっています。 さらに、薬剤耐性菌の出現メカニズムについても、驚くべきことが分かりました。 例えば、ある細菌が遺伝子の突然変異により、たまたま薬剤耐性を獲得したとします。 細菌は、このような環境に適した形質を獲得すると、その遺伝子をパッケージにして、他の細菌に配ります。 このパッケージされた遺伝子のことを、「プラスミド」といいます。 1 匹でも薬剤耐性遺伝子を獲得した変異種が現れると、「薬剤耐性プラスミド」を他の細菌に分けて回るので、薬剤耐性を獲得した細菌が激増します。 たとえ新しい抗生物質を開発したとしても、使い始めて数カ月から数年もすると、いつかは必ずそれが効かない耐性菌が現れます。 そして、このような耐性菌に対しては、従来の抗生物質は効力を持たないので、新たな抗生物質の開発が求められます。 まさに、薬剤の開発と細菌の進化との終わらなき戦いです。 17 「プラスミド DNA 」は、細菌の細胞質内に存在し、「ゲノム DNA 」とは独立して自律的に複製を行う また、薬剤耐性は、同じ種類の細菌同士だけでなく、他の種類の細菌にも広がることが分かっています。 例えば、薬剤耐性を持った黄色ブドウ球菌と普通の赤痢菌を混ぜておくと、やがて薬剤耐性プラスミドが赤痢菌へと受け渡され、赤痢菌は一挙に薬剤耐性を獲得します。 バイオ産業はかなり発展していて、薬剤耐性プラスミドは、金さえ出せれば手に入れることができるといいます。 実際に半日もあれば、どんな抗生物質も効かない結核菌やらコレラ菌やらを作れてしまうのです。 イギリスなどでは、耐性菌問題は「テロリズム並みの国家に対する脅威」とされ、対策が講じられています。 安易な抗生物質の使用は、耐性菌を育成する環境を作り出すだけなのです。 特に日本の医療現場は、抗生物質を使い過ぎているといわれ、問題視されています。 日本は、健康保険によって医療費の自己負担額が少なくなるため、軽度な症状にも、抗生物質を処方することが多いのです。 例えば、風邪を引くと、患者自身が医師に対して、抗生物質の処方を求めることがしばしば見られます。 しかし、実際には、抗生物質は「細菌感染症」には有効ですが、「ウイルス感染症」には全く効果がありません。 風邪で免疫力が落ちたところに、病原性細菌に「二次感染」し、気管支炎や肺炎などを発症した際には効果を発揮するものの、その予防効果はほとんどないといわれています。 抗生物質を飲んでも、気休めにしかならないのです。 この報告に従えば、午後に発熱が起こった場合は、ウイルス性の風邪である可能性が高いということになります。 しかし、医師自身も、多少の細菌感染の疑いがある場合や、肺炎の恐れがある場合には、細菌感染の検査をする前に、抗生物質を処方してしまうことがあるようです。 一説には、現在使用されている抗生物質の半分から 3 分の 1 は、実際には不必要なものであるともいわれています。 初期の軽度な風邪に抗生物質をバシバシと処方する医者は、「バイオハザード」を起こしたがっているとしか思えません。 18 「アデノウイルス」は、風邪の原因となる主要病原ウイルスの 1 つ 安易な抗生物質の使用により、すでに危険な耐性菌が出現しています。 例えば、「 MRSA メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 」という耐性菌は、「メチシリン」という特別な抗生物質にも耐性を持った黄色ブドウ球菌です。 しかし、これさえも MRSA には効かないのです。 MRSA 自体は、健康な人の皮膚や腸内にあっても、何の害も及ぼしませんが、これにはペニシリンを含む多くの抗生物質が全く効きません。 MRSA は、抗生物質が多用される大病院などで多く発生し、免疫力の低下した入院中の患者に「院内感染」することが問題になっています。 一度感染すると、ほとんどの抗生物質が効かないため、治療は極めて困難になります。 適切な治療が受けられないと、「肺炎」や「髄膜炎」、「敗血症」などを引き起こし、症状が重いと、死に至る危険性もあります。 19 「メチシリン」は、ペニシリンに耐性を持つ細菌に対抗するために 1960 年に作られた抗生物質 このような薬剤耐性を持った黄色ブドウ球菌に対しては、「バンコマイシン」などの少数の抗生物質のみが殺菌力を発揮します。 バンコマイシンは、 1956 年の登場以来、 30 年以上も長らく耐性菌が出現せず、「最強の抗生物質」としての地位を守り続けてきました。 バンコマイシンは、細胞壁の材料分子に対して立体的に結合し、細胞壁の形成を妨げ、またタンパク質の合成に必要な分子の生産も妨害します。 このため、従来は「耐性菌が発生しない薬」と考えられていました。 しかし、この「最強の壁」も、遂に崩れるときがやってきました。 1987 年、このバンコマイシンにも耐性を持つ細菌の出現が報告されたのです。 「最強の抗生物質」と思われていたバンコマイシン敗退のニュースは、世界の医学界に大きな衝撃を与えました。 この薬剤耐性菌は、人間の腸の中に常在する腸球菌で、「 VRE バンコマイシン耐性腸球菌 」といいます。 VRE では、細胞壁の材料分子の構造がわずかに変化しており、バンコマイシンが結合しにくい状態になっています。 VRE 出現の原因は、ヨーロッパ畜産業者が、食肉にする鳥や動物にバンコマイシンに似た抗生物質 日本では使用されていません を、無節制に与え続けていたことにあると考えられています。 VRE 自体は、あまり有害性の高い病原菌ではなく、通常は感染してもほとんど発症しません。 しかし、高齢や病気などのために免疫力が低下していると、激しい症状を現します。 アメリカ疾病管理センター CDC によると、アメリカでは腸球菌のうち、バンコマイシンに耐性を持つ菌 VRE の割合は、 1989 年には 0. さらに 2002 年には、薬剤耐性プラスミドが VRE から黄色ブドウ球菌へと伝わり、「 VRSA バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌 」が登場しました。 いずれ、さらに病原性の強い細菌が、バンコマイシンへの耐性を獲得することも、十分にあり得ることです。 20 「バンコマイシン」は、ほとんどの抗生物質に対して耐性を獲得した MRSA に対する特効薬とされていた 現在は、もはや治しようのない細菌感染症が出現しても、全くおかしくない状況にあります。 最近では、抗生物質に耐性を持つ結核菌も増えており、すでに終息したかのように思われていた結核感染が、再び拡大しています。 どのような抗生物質を用いたとしても、いつかは必ずその抗生物質が効かない耐性菌が現れます。 抗生物質研究の第一人者であった細菌学者の梅澤濱夫は、かつて「科学は耐性菌と競争しているが、科学の方が耐性菌より大分先を進んでいる」と述べたことがあります。 梅澤は、微生物化学研究所を開設して、ガンに有効な抗生物質を、世界で初めて開発したことでも知られています。 しかし、現実は梅澤の言葉とは相容れず、細菌が突然変異する猛烈なスピードに、科学は圧倒されつつあります。 抗生物質の出現によって、人類は細菌感染症との戦いに勝利したかに思われました。 しかし、細菌との戦いはこれからもまだ続き、残念ながら、それは終わりの見えない戦いであるようです。 ・参考文献 1 枝川義邦「身近なクスリの効くしくみ」技術評論社 2010 年発行 2 大宮信光「面白いほどよくわかる 化学」日本文芸社 2003 年発行 3 佐藤健太郎「医薬品とノーベル賞 がん治療薬は受賞できるのか?」角川新書 2016 年発行 4 佐藤健太郎「化学物質はなぜ嫌われるのか」技術評論社 2008 年発行 5 佐藤健太郎「世界史を変えた薬」講談社 2015 年発行 6 左巻健男「面白くて眠れなくなる化学」 PHP 研究所 2012 年発行 7 鈴木勉「毒と薬【すべての毒は「薬」になる!? 】」新星出版社 2015 年発行 8 深井良祐「なぜ、あなたの薬は効かないのか?」光文社 2014 年発行 9 船山信次「こわくない有機化合物超入門」技術評論社 2014 年発行 10 船山信次「毒の科学 - 毒と人間のかかわり - 」ナツメ社 2013 年発行 11 矢沢サイエンスオフィス編「薬は体に何をするか」 技術評論社 2006 年発行 12 山崎幹夫 「面白いほどよくわかる 毒と薬」日本文社 2004 年発行 13 山崎幹夫「新化学読本 -化ける、変わるを学ぶ」白日社 2005 年発行.

次の

ペニシリンによる副作用

ペニシリン 系

基本的な構造式 では、まずそれぞれの抗菌薬の構造式から確認していきましょう。 それぞれの側鎖(R)を変えることで、抗菌スペクトルや体内動態を変えていろいろな種類のものを開発しているわけです。 薬剤アレルギー 薬剤アレルギーを考える上で、「構造」は非常に重要な視点になります。 なぜなら、免疫細胞はそれぞれの薬剤の立体的な特徴を判別して反応するからです。 そして、これらの交差反応を考えたときには「側鎖」が大きく影響します。 系統が異なっても、側鎖が似ていると交差反応のリスクが高まるといわれています。 両者の側鎖(アミド部分(第7位))が類似しているものは下記の通りになります。 ペニシリン系 左のペニシリン系と側鎖が類似するもの ペニシリンG セファロチン アモキシシリン、アンピシリン セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファトリジン 例えば、ペニシリンGに対してアレルギーをもつ患者がいたとしたら、側鎖の違うセファクロルなどを使えばリスクが低くなるということですね。 ちなみにアメリカの小児科学会では、「ペニシリンアレルギーの小児に対して、共通の側鎖をもたないセフェム系の投与は可能」ということになっているので参考までに。 セフェム系同士はどうなのか? セフェム系と一言でいっても第1から第4世代まで、その数はたくさんあります。 例えば、一つのセフェムでアレルギーが起こった患者に対しては、他のセフェムは使えないのでしょうか? これもアメリカではOKということになっていて、側鎖の異なるセフェムであれば投与可能といわれています。 一方で、日本の添付文書では基本的にセフェムの種類に関わらず、アレルギーの既往があれば「禁忌」となっているため投与は難しい状況にあります。 参考までにですが、側鎖が似ていて交差反応の可能性のあるグループを記載しておきますので、それぞれ確認してもらうとおもしろいと思います。 類似する第7位側鎖をもつグループ セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフポドキシム、セフピロム、セフェピム、セフテラム 類似する第3位側鎖をもつグループ セファドロキシル、セファレキシン セフタジジム、セフスロジン セフメタゾール、セフォペラゾン セフジニル、セフィキシム セフチブテン、セフチゾキシム カルバペネム系は? あと似ている構造といったら、カルバペネム系の抗菌薬がありますよね? ペニシリンの5員環に二重結合をぶっこんだような構造になっています。 では、カルバペネムはどうなのかというと、実はデータがそんなに多くないようです。 側鎖の違いということもあると思いますが、骨格が似ていても必発するというわけではなさそうです。 (このあたりの予測は難しいですね!) カルバペネムは、耐性菌に対して最終兵器的に使われることもあるので、ペニシリンやセフェムでアレルギーがでた患者に使用できるかもしれないというのは、治療上有用な可能性です。 もし、代替薬がない場合には、皮膚検査やgraded challengeを考慮して、リスクコントロールして使用検討もできるということです。 graded challengeとは? 側鎖の類似性の少ない別の薬を選び、標準投与量の100分の1から投与を始めて、1時間ごとに次は10分の1、と増量し、最終的に全量を投与して反応をみるテスト。 薬剤アレルギーは頻度こそ少ないですが、起こってしまえば生死にかかわるやっかいな副作用の一つです。 100%の予測は不可能ですが、構造から概ね予測できることも少なくありません。 薬の構造式や代謝による構造変化などは、薬学の専門なのでこういったところもフォローできるといいかなあと思います。 以上、最後までお読みいただきありがとうございました。 では、また! 参考:日経メディカル:【臨床講座】非専門医のためのリウマチ・アレルギー診療Update.

次の

ペニシリン系抗生物質の性質と特徴

ペニシリン 系

ペニシリン系の基本的な使い方 ペニシリン系は「時間依存型」の抗菌薬です。 詳しくはこちらの記事参照: つまり、MIC(最小発育阻止濃度)といわれる、抗菌作用を発揮するための最低の血中濃度をいかに長く保てるか、が重要な抗菌薬です。 よって、臨床効果を高めるには、1回の投与量を増やすのではなく、投与回数を増やすことが大切になります。 また、ペニシリン系はグラム陽性球菌に対してはPAEを有しますが、グラム陰性菌には有しません。 PAE:一定時間抗菌薬を作用させると、抗菌薬を除いた後も細菌の再増殖が抑えられる現象 主に腎排泄の薬剤ですが、胆汁中にも排泄されるため胆道感染症にも使用できます。 マイコプラズマ、クラミジア、リケッチア、真菌、ウイルス、原虫には効果ありません。 ペニシリン系の大まかな違い 古典的ペニシリン(ベンジルペニシリン) ベンジルペニシリンは、グラム陽性菌に有効であり、連鎖球菌、肺炎球菌、腸球菌に現在でも有効です。 たとえば、黄色ブドウ球菌は皮膚感染症や感染性心膜炎などを原因菌であり、臨床現場を苦しめています。 こういった菌に対してはペニシリナーゼ抵抗性ペニシリンの適応になりますが、残念ながら日本では未承認なのです。 la9. html) 広域ペニシリン アンピシリンとアモキシシリンがこの広域ペニシリンに分類されており、大腸菌、サルモネラ、赤痢菌などにも効果がある、ということになっています。 「なっています」というのは、実際には効果がないからです!なぜなら、広域ペニシリンもこれらのグラム陰性菌が産生するペニシリナーゼによる分解を受けてしまうからです。 ということで、現状ではアンピシリンは半減期の長く使いやすいため、ベンジルペニシリンの代用として使用されています。 スルバクタムやクラブラン酸といった成分ですね。 これらを広域ペニシリンに加えたことで、ペニシリナーゼに対抗できるようになったのです。 緑膿菌に有効なペニシリン 最後に「緑膿菌」に対抗できるペニシリンです。 緑膿菌に大変有効なので、好中球減少時の発熱がみられたときなど、血液内科でよく使用される抗菌薬です。 ピペラシリンもペニシリナーゼによって分解されるので、嫌気性菌には使用できませんでした。 ペニシリン系の詳細な特徴 ここからは、各薬剤の細かな特徴を箇条書きに挙げていきます。 ベンジルペニシリン(ペニシリンG) ・ペニシリナーゼに不安定のため、大半が耐性化している黄色ブドウ球菌には使えない。 ・ペニシリナーゼ産生菌がみられない下記の菌群には、現在も強い感受性を示す。 ・グラム陰性桿菌では、プロテウス・ミラビリスにしか効果がない。 ・よって、基本的には古典的ペニシリンと同じ活性となるが、血中半減期が長いために臨床では選択されることが多い。 ・アンピシリンは髄液への移行が良好なので、乳児や高齢者でリステリア症が疑われるときなどに他剤と併用される。 ・腸球菌に対する感受性は、現存の抗菌薬でアンピリシンが最も優れているため、腸球菌による感染性心内膜炎に対してはゲンタマイシンとの併用で用いられる。 ・アモキシシリンは腸管からの吸収がアンピシリンよりも良好であり、内服薬ではアモキシシリンが選択される。 ・広域ペニシリンに耐性化した大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、プロテウス・ブルガーリス、モラクセラ・カタラーリスにも効果あり。 ・嫌気性菌であるバクテロイデス・フラジリスにも効果が期待できる。 クラバモックスは下痢の原因となるクラブラン酸を減らし、アモキシシリンの配合量を多くしている(らしい)。 ・ペニシリン系なので、腸球菌や連鎖球菌にも効果あり。 ・伝染性単核症の患者には禁忌。 筋注用製剤にはリドカインまたはアニリド系局所麻酔剤が含まれているので、それら成分の過敏症に注意する。 ・ペニシリナーゼを産生してピペラシリン耐性となったメチシリン感受性黄色ブドウ球菌、グラム陰性桿菌、嫌気性菌(バクテロイデス・フラジリス)にも効果が期待できる。 ・伝染性単核症の患者には禁忌 以上、ペニシリン系抗菌薬の基礎部分についての復習でした。 参考になれば幸いです!.

次の